Iedereen reageert verschillend op het verwerken van geneesmiddelen en voedingssupplementen. Voordat een geneesmiddel uit het lichaam uitgescheiden kan worden, moet het eerst omgezet worden en aan water worden gebonden in o.a. de lever. Deze omzetting (metabolisme) van geneesmiddelen vindt plaats in twee fasen. Het doel van de reactie in de eerste fase is om het molecuul gereed te maken voor een fase twee reactie. In de fase twee reactie wordt het molecuul wateroplosbaar gemaakt, zodat het via de nieren of de gal uitgescheiden wordt. Metabolisme van geneesmiddelen vindt hoofdzakelijk plaats in de lever, maar ook andere organen zoals huid, longen, maagdarmsysteem, bloed, hersenen en nieren kunnen erbij betrokken zijn.

Een bepaalde enzymgroep (P450) in het endoplasmatisch reticulum van o.a. lever-, nier-, long- en darmcellen, houdt zich vooral met deze klus bezig. Het cytochroom-P450 (CYP) enzymsysteem van de lever is betrokken bij het metabolisme en de eliminatie van bijna alle reguliere geneesmiddelen, maar ook van alternatieve geneesmiddelen (zoals vitaminesupplementen, kruiden, etc.). De capaciteit van het systeem verschilt van persoon tot persoon. Dit leidt ertoe, dat niet iedereen op een bepaalde dosis van een (genees)middel hetzelfde reageert.

Enzymfabriekjes
Cytochroom P450 (CYP 450) is een enzymgroep die uit circa vijftig verschillende enzymen bestaat. De enzymen zijn ingedeeld in families en subfamilies op basis van hun aminozuurstructuur. De nomenclatuur bij de naamgeving is als volgt: voor bijvoorbeeld het enzym CYP3A4 beschrijft de 3 de familie, A de subfamilie en 4 het individuele gen. Soms is er op internet bij de beschrijving van medicatie de mate van belasting voor de diverse CYP enzymen te vinden. We noemen een aantal bekende enzymen waar onderzoeksgegevens over bekend zijn. De CYP450 enzymen CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en het al genoemde CYP3A4 zijn de belangrijkste enzymen in het metabolisme van geneesmiddelen. Dit laatste enzym neemt ca. 40-50% van alle geneesmiddelen voor zijn rekening.

Leveraandoeningen kunnen een veranderde effectiviteit en bijwerkingen van geneesmiddelen veroorzaken. Bepaalde leverfuncties zijn dan gestoord, waardoor CYP- afhankelijke biotransformatie van medicijnen wordt vertraagd. Genetische variaties en veranderingen (polymorfisme) kan ook leiden tot een minder werkzaam of zelfs inactief enzym of juist een enzym met hogere activiteit. Dit kan belangrijke gevolgen hebben zoals een verlengd farmacologisch effect, bijwerkingen, afwezigheid van werking en metabolisme via andere routes die soms schadelijk kunnen zijn. Vooral bij de enzymen CYPP2C9, CYP2C19 en CYP2D6 kunnen genetische veranderingen en variaties een rol spelen.

Van invloed zijn niet alleen genen en leveraandoeningen, maar ook bepaalde voedingsstoffen, roken, etnische afkomst en bepaalde constitutie typen (vanuit de ayurveda bezien vooral de Vata typen). Effectiviteit of bijwerkingen van geneesmiddelen zijn bij verschillende etnische groepen niet gelijk. Er zijn diverse onderzoeken bekend van verschillen tussen Aziaten, Japanners en Koreanen. Van een aantal psychofarmaca zoals van slaapmiddelen en antidepressiva is aangetoond dat de eliminatiesnelheid bij rokers hoger is dan bij niet-rokers.

De drie constituties en de CYP enzymsystemen van de lever
Van de drie constituties reageert het lucht/ethertype (VATA) het meest gevoelig op middelen. Door deze gevoeligheid hebben ze vaak veel minder nodig van reguliere en andere geneesmiddelen, zoals voedingssupplementen, kruidenpreparaten e.d.

Ik zie in de praktijk drie opvallende reacties.
• Ze reageren heftiger dan de anderen. Slechts al bij een minimale dosis.
• Ze hebben vaker bijwerkingen (volgens de bekendstaande bijwerkingen van het middel).
• Ze vertonen vaker andere bijwerkingen die niet of minder bekend zijn van het middel.

Verschillen in geneesmiddelenverwerking
Hieronder worden de enzymen kort besproken met voorbeelden van mogelijke complicatie die kunnen ontstaan ten gevolgen van veranderingen en variaties (polymorfisme).

CYP2D6
Circa 20-25 % van de geneesmiddelen die op de markt zijn worden door dit enzym omgezet. Polymorfisme van het CYP2D6 enzym geeft:
• Geen enzymreactie (PM= poor metabolisers)
• Gereduceerde activiteit (IM= intermediate metabolisers)
• Normale activiteit (EM= efficiënt metabolisers)
• Verhoogde activiteit (UM= ultrarapid metabolisers)

Wat betekent dit in de praktijk? Als mensen bijvoorbeeld een anti-depressiemiddel innemen dan heeft ongeveer 90% een dosis nodig van 75 tot 150 mg om een bloedspiegel van 200 tot 600 nmol/l te halen. PM mensen hebben maar 10 tot 20 mg nodig om dezelfde concentraties te halen. Vaak krijgen langzame metaboliseerders bijwerkingen als ze de ‘normale’ dosis ontvangen. Voor UM mensen is een dosis van 300 tot 500 mg per dag noodzakelijk om therapeutische bloedspiegels te kunnen bereiken. Een ‘normale’ dosis van het middel heeft bij snelle metaboliseerders geen effect.

Polymorfisme is ook van belang bij bijvoorbeeld de omzetting van codeïne in morfine bij pijnbestrijding. Codeïne wordt door CYP2D6 in zijn actieve vorm omgezet. PM mensen hebben geen of nauwelijks pijnstillend effect van codeïne, omdat er geen omzetting naar morfine plaats vindt.

CYP2C9
Circa 10-20 % van de geneesmiddelen die op de markt zijn worden door dit enzym omgezet. Mensen met een probleem op het CYP2C9 enzym lopen een groter risico op overdosering van bepaalde middelen zoals coumarinederivaten, warfarine, acenocoumarol, fenprocoumon, fenytoine, orale bloedsuikerverlagers en NSAID’s. Hierdoor kunnen eerder bijwerkingen optreden.

CYP2C19
Behalve de maagmiddelen (protonpompremmers) worden onder andere vele antidepressiva, malariamiddelen (proguanil) en kalmeringsmiddelen (diazepam) door dit enzym gemetaboliseerd. UM mensen hebben weinig effect van bijvoorbeeld een maagmiddel en PM mensen krijgen (te)veel effect, met een risico van dosisafhankelijke bijwerkingen.

Interacties
Interacties(communicatie over en weer) kunnen ook van invloed zijn op de CYP enzymen. Sommige stoffen remmen (inhibitie) of activeren (inductie) het enzym. Een remming kan komen doordat er door tussen twee (genees)middelen concurrentie ontstaat om de bindingsplaats van het enzym. Dit wordt opgeheven door het niet meer innemen van het concurrerende middel maar het kan ook het enzym inactief of kapot maken. In het laatste geval moet eerst indien nog mogelijk een nieuw enzym aangemaakt worden. Bijwerkingen zoals spierpijn, vermoeidheid, hoofdpijn, jeuk kunnen dan langer aanhouden. Na staking van een middel kunnen de klachten gemiddeld wel twee tot drie weken aanhouden.

Bepaalde voeding remmen
Wordt tegelijkertijd met een geneesmiddel bepaalde voedingsstoffen gegeten dan kunnen er interacties optreden, die de effectiviteit van het geneesmiddel beïnvloeden. Een voorbeeld hiervan is de gelijktijdige inname van het neurolepticum (clozapine) en het drinken van cafeïnehoudende dranken zoals koffie en cola, wat allerlei bijwerkingen geeft. Omdat zowel het genoemde geneesmiddel als cafeïne voor de omzettingen afhankelijk zijn van hetzelfde enzym (CYP1A2-enzym) zijn de stoffen in staat om elkaars eliminatie te remmen. Het gevolg daarvan is versterking van hun effect.

Van sommige groenten zoals broccoli, knollen, kool, radijs, rapen en fruit (grapefruit) is bekend dat ze de activiteit van bepaalde CYP-enzymen remmen. Ook dit heeft effect op het metabolisme van bepaalde geneesmiddelen.